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本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章介绍了外泌体携带的miRNA能够逆转衰老细胞的增殖停滞，从而使衰老小鼠恢复活力；第2篇文章介绍了1型糖尿病中β细胞来源囊泡可以调控T细胞活性；第5篇文章报道认为衰老细胞来源的细胞外囊泡可以通过调控免疫来抑制肿瘤复发；第6、7篇都是细胞外囊泡相关的临床试验研究结果，感兴趣的可以关注一下。

1.Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells. 

外泌体 miR-302b 通过逆转衰老细胞的增殖停滞使衰老小鼠恢复活力。

[Cell Metab] PMID: 39818209

摘要：细胞衰老是衰老的一个标志，涉及细胞周期的稳定退出。衰老细胞 (SnC) 与衰老和衰老相关疾病密切相关，使其成为抗衰老干预的潜在目标。在这项研究中，韦德国际1946-BETVLCTOR证明了人类胚胎干细胞衍生的外泌体 (hESC-Exos) 通过在体外恢复 SnC 的增殖能力来逆转衰老。在衰老小鼠中，hESC-Exos 治疗重塑了 SnC 的增殖景观，导致恢复活力，证据是寿命延长、身体机能改善和衰老标志物减少。Ago2 Clip-seq 分析发现 hESC-Exos 中富集的 miR-302b 专门针对细胞周期抑制剂 Cdkn1a 和 Ccng2。此外，miR-302b 治疗逆转了体内 SnC 的增殖停滞，导致在 24 个月的观察期内恢复活力而没有安全问题。这些发现表明外泌体 miR-302b 具有逆转细胞衰老的潜力，为减轻衰老相关的病理和衰老提供了一种有希望的方法。

2.Beta cell extracellular vesicle PD-L1 as a novel regulator of CD8(+) T cell activity and biomarker during the evolution of type 1 diabetes. 

β 细胞外囊泡 PD-L1 是 1 型糖尿病发展过程中 CD8(+) T 细胞活性的新调节者和生物标志物。

[Diabetologia] PMID: 39508879

摘要：1 型糖尿病中存活的 β 细胞通过上调程序性死亡配体 1 (PD-L1) 来与免疫细胞程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 结合并限制自身反应性免疫细胞的破坏，从而对炎症作出反应。细胞外囊泡(EV) 及其货物可作为 β 细胞健康的生物标志物，并有助于胰岛细胞间通讯。韦德国际1946-BETVLCTOR假设 1 型糖尿病的炎症环境会增加 β 细胞 EV 货物中的 PD-L1，并且 EV PD-L1 可能保护 β 细胞免受免疫介导的细胞死亡。用促炎细胞因子处理 β 细胞系和人类胰岛，以模拟促炎性 1 型糖尿病微环境。使用超速离心或尺寸排阻色谱法分离 EV，并通过免疫印迹、流式细胞术和 ELISA 进行分析。使用竞争性结合测定和体外功能测定来评估 EV PD-L1 与 PD-1 的结合，以测试 EV PD-L1 抑制 NOD CD8+ T 细胞的能力。在胰岛自身抗体阳性 (Ab+) 个体或新发 1 型糖尿病个体的血浆中测定血浆 EV 和可溶性 PD-L1，并与非糖尿病对照个体的水平进行比较。韦德国际1946-BETVLCTOR发现，PD-L1 蛋白与四跨膜蛋白相关蛋白在细胞内共定位，并在 β 细胞 EV 表面检测到。用 IFN-α 或 IFN-γ 治疗 24 小时可诱导 EV PD-L1 货物增加两倍，而 EV 数量并未相应增加。IFN 暴露主要增加 β 细胞 EV 表面的 PD-L1 表达，并且 β 细胞 EV PD-L1 显示出剂量依赖性结合 PD-1 的能力。功能实验证明了β 细胞 EV PD-L1 对抑制鼠 CD8+ T 细胞增殖和细胞毒性具有特异性。Ab+ 个体的血浆 EV PD-L1 水平升高，尤其是单一自身抗体阳性的个体。此外，在 Ab+ 个体或患有 1 型糖尿病的人群中，但在对照组中并非如此，血浆 EV PD-L1 与循环 C 肽呈正相关，这表明较高的 EV PD-L1 可以保护残留的 β 细胞功能。这些发现表明，EV PD-L1 可能导致 1 型糖尿病进展和残留 β 细胞功能的异质性，并提出了利用 EV PD-L1 作为抑制免疫介导的 β 细胞死亡的一种手段的可能性。

3.Neuron-derived extracellular vesicles as a liquid biopsy for brain insulin dysregulation in Alzheimer's disease and related disorders. 

神经元衍生的细胞外囊泡用于阿尔茨海默病和相关疾病中脑胰岛素失调的液体活检。

[Alzheimers Dement] PMID: 39822132

摘要：细胞外囊泡 (EV) 已成为各种病理的新型血液生物标志物。从生物体液中富集细胞特异性 EV 的方法的发展使韦德国际1946-BETVLCTOR能够实时监测难以接近的器官（例如大脑），而不会破坏其功能，从而充当液体活检。越来越多的证据表明，血液中神经元衍生的 EV (NDE) 的内容揭示了神经退行性发病过程中发生的动态变化，包括阿尔茨海默病(AD)，反映了疾病特异性的分子特征。这些 AD 特异性分子变化包括大脑胰岛素信号失调，这在活体患者中无法进行临床评估，并且在 AD 发病过程中仍是一种无法解释的共现现象。本综述重点阐述血液中的 NDE 如何开始缩小在活体患者中可靠地识别与大脑胰岛素失调相关的分子变化及其与 AD 的联系之间的差距。这种方法可以识别出新型早期且侵入性较小的 AD 诊断分子生物标记物。

4.Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells. 

含有 DR5 激动剂 scFv 的工程细胞外囊泡可同时靶向肿瘤和免疫抑制基质细胞。

[Sci Adv] PMID: 39813334

摘要：小细胞外囊泡 (sEVs) 是纳米尺寸的囊泡。死亡受体 5 (DR5) 介导外源性细胞凋亡。韦德国际1946-BETVLCTOR设计了 DR5 激动剂单链可变片段 (scFv) 在源自自然杀伤细胞的 sEVs 表面上的表达。PDGFR 跨膜结构域将 DR5-scFvs 递送到 sEVs 的表面。DR5-scFv sEVs 迅速诱导不同类型的 DR5+ 癌细胞、髓系抑制细胞 (MDSCs) 和癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 的凋亡。DR5-scFv sEVs 在体外和体内特异性地迁移到 DR5+ 肿瘤。全身递送 DR5-scFv sEVs 可显着抑制 DR5+ 黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并延长小鼠的寿命而没有显着的毒性。DR5-scFv sEVs 在体内的疗效显著优于 DR5 抗体。在器官型患者来源的黑色素瘤切片培养物中，DR5-scFv sEVs 可有效抑制黑色素瘤细胞和 MDSCs 并激活 CD8+T 细胞。韦德国际1946-BETVLCTOR的研究表明，DR5-scFv sEVs 可通过靶向肿瘤细胞和 TME 中的免疫抑制基质细胞来抑制肿瘤生长。

5.Senescent cell-derived extracellular vesicles inhibit cancer recurrence by coordinating immune surveillance. 

衰老细胞衍生的细胞外囊泡通过协调免疫监视来抑制癌症复发。

[Cancer Res] PMID: 39804967

摘要：衰老是一种非增殖性生存状态，癌细胞可以进入这种状态以逃避治疗。除了可溶性因子外，衰老细胞还会分泌细胞外囊泡 (EV)，这是细胞间通讯的重要介质。为了探索衰老细胞衍生的 EV (senEV) 在衰老炎症反应中的作用，韦德国际1946-BETVLCTOR在野生型小鼠中开发了一种基于植入的衰老模型，并在体内通过基因阻断了 senEV 的释放，而不会显著影响可溶性介质。SenEV 是触发免疫介导的衰老细胞清除的必要条件和充分条件，从而抑制肿瘤生长。在没有 senEV 的情况下，MHC-II+ 抗原呈递细胞向衰老微环境的募集明显受损。阻断 senEV 释放将衰老细胞信号传导的主要目标从抗原呈递细胞重定向到中性粒细胞。全面的转录和蛋白质组学分析确定了六种 senEVs 特有的配体，突出了它们在促进抗原呈递细胞-T 细胞粘附和突触形成中的作用。抗原呈递细胞激活 CCR2+CD4+ TH17 细胞，这似乎抑制了 B 细胞活化，而 CD4+ T 细胞对于预防肿瘤复发至关重要。这些发现表明，senEVs 通过募集和激活不同的免疫细胞亚群来补充分泌炎症介质的活性，从而增强衰老细胞的有效清除。这些结论不仅对肿瘤复发有影响，而且对理解新生致癌过程中的衰老也有影响。因此，这项工作可以为基于细胞衰老生物学的癌症早期检测策略的开发提供参考。

6.An exosome-based liquid biopsy predicts depth of response and survival outcomes to cetuximab and panitumumab in metastatic colorectal cancer: The EXONERATE Study.

基于外泌体的液体活检可预测转移性结直肠癌对西妥昔单抗和帕尼单抗的反应深度和生存结果：EXONERATE 研究。

[Clin Cancer Res] PMID: 39820673

摘要：EXONERATE（抗 EGFR 耐药的外泌体和无细胞微 RNA）是一项开放标签生物标志物干预研究，旨在开发、测试和验证液体活检，以预测转移性结直肠癌 (mCRC) 一线 EGFR 抑制剂的无进展生存期 (PFS)、总体生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。患者和方法新诊断为 RAS-WT、未接受化疗的右侧和左侧 mCRC 患者参加了 2 项全国性试验，接受西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗。主要终点是 12 个月 PFS，在左侧和右侧mCRC 中进行分层测试以预测 PFS、OS 和 ORR。全基因组小 RNA 测序确定了12 种无细胞和 14 种外泌体候选物，它们在反应良好和反应较差的患者（基于 PFS <12 个月）的血浆和肿瘤组织中均存在差异表达。分别使用 8 种和 9 种表现最佳的候选物进行 EXONERATE 检测。在左侧 mCRC 中，65% 的患者为EXONERATE 高，与较短的 mPFS 相关（9.5 个月 vs. 18.5 个月，p<0.001）。在独立的右侧 mCRC 队列中，80.8% 的患者为EXONERATE 高，并且经历了同样较短的 mPFS（8.6个月 vs. 41.2 个月，p=0.0004）。在右侧组中，EXONERATE 预测 PFS≤2 个月，灵敏度为 100%。EXONERATE 值与反应深度之间存在线性关系。多变量分析显示，EXONERATE 可独立于肿瘤侧向性预测 PFS 和 OS。EXONERATE 检测可稳健地预测右侧和左侧 mCRC 患者在接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗之前的 PFS 和 OS 结果。它比右侧与左侧方法更好地对 PFS、OS 和 ORR 进行分层。

7.PSMA+ Extracellular Vesicles are a Biomarker for SABR in Oligorecurrent Prostate Cancer Analysis from the STOMP-like and ORIOLE trial cohorts. 

PSMA+ 细胞外囊泡是寡复发性前列腺癌 SABR 的生物标志物，来自 STOMP 类和 ORIOLE 试验队列的分析。

[Clin Cancer Res] PMID: 39820657

摘要：两项随机临床试验（STOMP 和 ORIOLE）表明，立体定向消融放射治疗 (SABR) 可延长异时性寡转移性前列腺癌 (omCSPC) 患者的 ADT 无生存期或无进展生存期 (PFS)。虽然大多数 omCSPC 患者的进展延迟较为温和，但一小部分患者在 SABR 后获得了持久的反应。韦德国际1946-BETVLCTOR在一项生物标志物相关研究中使用来自三个独立患者队列的血液样本研究了循环 PSMA 阳性细胞外囊泡 (PSMA+EV) 和前列腺特异性抗原 (PSA) 的预后和预测价值。ORIOLE 试验中的 46 名患者和 STOMP 试验方案中的 127 名患者血浆样本，其中 omCSPC 患者接受 SABR 治疗。通过纳米级流式细胞术测量 SABR 前的 PSMA+EV 水平 (EVs/ml)。使用 Kaplan-Meier 曲线和逻辑回归模型确定 PSMA+EV 和 PSA 水平与临床结果的关联。在汇总队列中，PSMA+EV 低组和高组的中位 bPFS 分别为 26.1 和15.0 个月（p=0.005），中位 rPFS 分别为 36.0 和 25.0 个月（p=0.003）。SABR 前 PSMA+EV 和 PSA水平低的组合与较低的放射学进展风险相关（HR=0.34，95% CI：0.18-0.58，p=0.0002）。在包括 SABR 组和观察组的 ORIOLE 队列中，低 PSMA+EV 可预测 SABR 益处（p=0.012）。这些结果表明，PSMA+EV 是 omCSPC 中放射学隐匿性肿瘤负荷的新型预后和预测生物标志物。PSMA+EV 可为临床决策提供参考，以确定哪些患者可从单纯巩固性 SABR 中获得持久益处。

8.Presenilins as hub proteins controlling the endocytic and autophagic pathways and small extracellular vesicle secretion. 

早老素作为控制内吞和自噬途径以及小细胞外囊泡分泌的枢纽蛋白。

[J Extracell Vesicles] PMID: 39815792

摘要：新兴证据表明，自噬与内吞途径紧密相关。在这里，韦德国际1946-BETVLCTOR关注了早老素 (PSENs 1 和 2) 在分泌小的内吞起源的细胞外囊泡（称为外泌体）中的作用，早老素此前已被证明参与自噬调节。事实上，虽然野生型细胞对促进多泡内体 (MVE) 形成和富含典型外泌体蛋白的小细胞外囊泡 (sEVs) 分泌的刺激有反应，但 PSEN 缺陷细胞几乎不受这些刺激的影响。此外，在 PSEN 缺陷细胞中，PSEN1 或功能活性 PSEN1delta9 突变体的重新表达导致大多数 sEV 分泌的挽救，而仅删除 PSEN1 几乎完全表型复制了 PSEN 的完全失效。韦德国际1946-BETVLCTOR发现，缺乏 PSEN 的细胞中缺乏 sEV 分泌也是由于过度激活的自噬促使 MVE 降解而不是质膜融合。因此，在这些细胞中，自噬阻滞剂 bafilomycin A1 (BafA1) 不仅增加了 MVE 蛋白 CD63 的细胞内水平，而且还通过刺激自噬依赖性的非常规分泌来启动 sEV 分泌。在这种情况下，sEV 来自两性体，富含典型的外泌体蛋白和溶酶体自噬相关货物。总之，韦德国际1946-BETVLCTOR在此证明PSEN，特别是 PSEN1，充当控制内体/自噬降解和分泌之间平衡的枢纽蛋白。更一般地说，韦德国际1946-BETVLCTOR的发现强化了内吞和自噬途径之间存在紧密互连的观点以及它们在 sEV 分泌中的互补作用。

9.Antibody functionalized curcuma-derived extracellular vesicles loaded with doxorubicin overcome therapy-induced senescence and enhance chemotherapy. 

抗体功能化的姜黄衍生的细胞外囊泡装载了阿霉素，可以克服治疗引起的衰老并增强化疗效果。

[J Control Release] PMID: 39814319

摘要：传统的癌症治疗通常会在肿瘤细胞中诱导持续的 DNA 损伤反应 (DDR)，导致治疗诱导衰老 (TIS)，其特征是永久性细胞周期停滞和对细胞凋亡的抵抗。这些衰老细胞会分泌衰老相关分泌表型 (SASP)，可促进肿瘤进展并产生免疫抑制微环境。本研究介绍了一种增强化疗效果的新方法，即使用功能化的姜黄衍生细胞外囊泡 (DR5-CNV/DOX) 靶向和消除衰老肿瘤细胞并抑制其 SASP。姜黄衍生的细胞外囊泡 (CNV) 装载化疗药物阿霉素 (DOX)，并用针对死亡受体 5 (DR5) 的抗体进行表面修饰，该受体在衰老肿瘤细胞上过表达。体外实验表明，DR5-CNV/DOX可有效靶向衰老肿瘤细胞，促进细胞凋亡并抑制 SASP 的产生。体内研究证实，上皮-间质转化 (EMT) 启动、血管生成和肿瘤免疫微环境调节均受到抑制，从而提高了化疗效果并显示出良好的生物相容性。这项研究强调了植物衍生的细胞外囊泡作为新型药物输送系统在克服衰老肿瘤细胞及其 SASP 方面的潜力。

10.Intranasal delivery of extracellular vesicles: A promising new approach for treating neurological and respiratory disorders.

细胞外囊泡的鼻内输送：一种治疗神经和呼吸系统疾病的有前途的新方法。

[J Control Release] PMID: 39800240

摘要：细胞外囊泡 (EV) 是由所有类型的细胞（包括细菌、动物和植物）分泌的膜囊泡。这些囊泡含有来自其母细胞的蛋白质、核酸和脂质，并可在细胞之间转移这些成分。EV 因其天然特性（例如低免疫原性、高生物相容性和能够穿过血脑屏障）而因其在诊断和治疗中的潜在用途而受到关注。它们还可以被设计成携带治疗分子。EV 可以通过各种途径递送。鼻内途径特别有利于将它们递送到中枢神经系统，使其成为治疗神经系统疾病的一种有希望的方法。本综述深入探讨了鼻内给药的基于 EV 的疗法对各种医疗状况的良好潜力，特别关注影响大脑和中枢神经系统的疾病。此外，还研究了这些疗法对肺部疾病、癌症和过敏症的潜在用途，为医学治疗的未来带来了希望的前景。鼻腔内给药 EVs 比其他给药方式具有显著优势。通过直接将 EVs 输送到大脑，专门针对受伤区域，这种给药方式被证明是高效且有效的，为医疗治疗的进展提供了保证。鼻腔内给药不仅限于与大脑相关的疾病。由于鼻腔和气道具有高度血管化的特性，它还可以使肺部等其他器官受益，并刺激针对各种病原体的粘膜免疫反应。此外，它还具有将对非目标器官的毒性降至最低的额外好处，并使 EVs 在体内停留更长时间。因此，人们越来越重视对鼻腔内给药 EVs 进行临床试验，特别是在治疗冠状病毒病等呼吸道疾病方面。

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